长期服用阿司匹林预防血栓等心脑血管病的人注意了

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重视抗血小板药物消化道并发症的防治

  大量循证医学证据显示，抗血小板治疗对于血栓栓塞性疾病的一级预防和二级预防有益，阿司匹林（75~325 mg）已广泛用于冠心病、脑血管病和外周动脉病患者。尤其对于急性冠脉综合征（ACS）和置入药物洗脱支架（DES）的患者，更强调双重抗血小板治疗的重要性。但是，抗血小板药物是一把“双刃剑”。阿司匹林通过抑制前列腺素的生成发挥作用，一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面则损伤胃肠道黏膜，导致溃疡形成和出血。其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重胃肠道出血。临床医生掌握长期抗血小板治疗的益处和风险至关重要。

   为此，中国医师学会心血管内科医师分会、中华医学会消化病学分会和《中华内科杂志》共同组织制订一项专家共识，关注心血管疾病治疗中抗血小板药物消化道并发症的预防和治疗，希望以此更好地敦促心血管内科医生在处方抗血小板药物的同时，兼顾预防胃肠道副作用，并与消化科医生协作，减少胃肠道并发症，使小剂量阿司匹林为心血管疾病患者带来更大益处。

   2009年3月4日， 来自心血管内科和消化内科领域的20余位专家共聚一堂，在胡大一、林三仁教授的主持下，与会专家肯定了小剂量阿司匹林预防和治疗血栓栓塞性疾病的基石作用，并就如何预防和治疗消化道并发症进行了深入、全面地讨论，包括制订完善的评估、预防和治疗方案，使心血管医生在临床工作中更好地控制血栓事件的同时，降低消化道出血风险。

   平衡获益与风险，更好地使用抗栓“利刃”

   胡大一教授提出，小剂量阿司匹林用于心脑血管事件一级预防和二级预防的益处肯定。面对我国约2亿心脑血管事件高危人群，阿司匹林的使用日益普及，同时，为预防置入DES后支架内血栓形成，联合使用阿司匹林和氯吡格雷的情况也越来越多。

   在接受抗血小板药物治疗患者群不断扩大的背景下，抗血小板药物的消化道并发症问题也引起了广泛关注。众所周知，血栓栓塞性事件可以导致死亡，消化道出血也同样可以导致死亡。消化科医生更加关注消化道出血风险，而心血管内科医生更多关注血栓风险。但是，当医生面对每位患者时，只有兼顾血栓和出血，才能更安全、更有效地使用药物。

   如何识别抗血小板药物消化道并发症高危患者，预防并减少这种风险，应引起心血管内科医生的高度关注。在欧美国家，交叉学科的问题早已受到关注。在我国，通过此次由两个学会和杂志共同搭建的讨论交叉学科问题的平台，希望能使心血管内科医生更好地使用手中的这把利刃——抗血小板药物。

   肯定疗效，正视风险

   林三仁教授指出，消化科医生接触到的患者往往是发生了消化道并发症甚至消化道出血的患者，抗血小板药物的胃肠道不良反应常为其关注重点。临床中，医生为了避免患者胃肠道并发症复发，往往建议其停用抗血小板药物。但通过与心血管内科医生共同讨论后，消化科医生对抗血小板药物对心血管疾病患者的益处有了更多了解，即抗血小板药物对心脑血管事件一级预防和二级预防的益处远大于风险。消化科医生应与心血管内科医生加强沟通，在更好地预防消化道并发症的同时，不增加患者血栓事件发生风险。

   新共识，新思路

   孙艺红教授指出，既往众多指南建议，对不能耐受阿司匹林的冠心病患者采用氯吡格雷替代，包括服用阿司匹林后出现胃肠道副作用的患者。这一建议的证据主要来自氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（CAPRIE）。该研究中氯吡格雷75 mg组与阿司匹林325 mg组患者因胃肠道出血住院率分别为0.7%和1.1%（P=0.012）。尽管氯吡格雷组胃肠道出血住院率低于阿司匹林组，但临床推荐的阿司匹林长期使用剂量为75~150 mg，并非325 mg。虽然氯吡格雷的作用机制不同于阿司匹林，但一项回顾性病例对照研究显示，二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂与阿司匹林（100 mg）所致胃肠道出血并发症发生危险相似。并且，多项研究（CURE、MATCH、CHARISMA研究）均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联用时，胃肠道并发症发生率明显高于单用其中一种抗血小板药物。

   2008年美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）和美国心脏学会（AHA）联合公布的专家共识对氯吡格雷替代阿司匹林提出质疑，建议对存在消化道溃疡复发风险的患者，采用阿司匹林加质子泵抑制剂（PPI）。

   因此，为减少消化道并发症，心血管医生在使用抗血小板药物时，应注意选择最佳的药物剂量，对高危患者避免长期使用抗血小板药物联合治疗，并应合理联用PPI或H2受体拮抗剂。此外，尽量选择置入裸金属支架可缩短双重抗血小板治疗的疗程。

   
   胡大一教授             林三仁教授

心血管内科医生与消化内科医生同议共识

   事先预防，优于事后补救

  陈[景]　[文]湖教授提出，抗血小板药物的消化道并发症除与药物作用机制有关外，多数还与患者所存在的消化道溃疡高危因素有关。因此，除了规范抗血小板药物使用剂量、剂型以及抗血小板药物联合治疗的疗程外，还应该评估消化道并发症的发生风险。

  对于需要长期接受抗血小板治疗的患者，首先进行消化道出血危险因素评估。对于有溃疡或溃疡并发症病史的患者，应行幽门螺杆菌检测，若检测结果阳性，应予以根除治疗。

  对于有消化道出血史、消化性溃疡史，接受联合抗血小板治疗，合用抗凝药物等的患者，应加用PPI治疗。而对于65岁以上、使用激素、食欲不振及有腹部不适等症状者，应使用有效的抑酸药，必要时联用PPI。对于长期使用抗血小板药物的患者，则建议定期检测便潜血。

阿司匹林＋PPI优于氯吡格雷替代

   严晓伟教授提到，在临床中，对于出现了阿司匹林消化道并发症的患者，常见的处理办法有3种：一是根据既往指南推荐，停用阿司匹林，换用氯吡格雷；二是加用H2受体拮抗剂或胃黏膜保护剂，以缓解患者症状；三是在阿司匹林治疗基础上加用PPI。

   根据现有临床证据，最有效的方法是阿司匹林与PPI联用。前瞻性临床研究显示，阿司匹林致胃肠道并发症的患者治愈后，随机给予阿司匹林联合PPI治疗或氯吡格雷，阿司匹林联合PPI可显著降低消化道并发症复发率。

   因此，目前的观点是，与用氯吡格雷替代或加用H2受体拮抗剂相比，阿司匹林与PPI联用可将患者消化道出血事件复发危险降到最低。此次交叉学科专家共识的推出，能给心血管医生提供更多处理抗血小板药物不良反应的思路和方法。

合理用药，以保证老年患者安全性

   刘梅林教授就老年患者抗血小板药物消化道并发症的预防和处理发表了看法。老年患者是心脑血管事件高发人群，也是接受抗血小板药物二级预防的主要人群，但同时还是抗血小板药物消化道并发症的高危人群。目前，虽然没有较多针对高龄老人的研究，但老年人使用阿司匹林作为一级预防或二级预防还是有临床证据支持的。

   对于老年患者，应根据适应证合理选择抗血小板药物，进行个体化治疗，将阿司匹林的剂量控制在75~100 mg更加合理、安全。对于阿司匹林与氯吡格雷联合抗血小板治疗的疗程，也应严格控制。

   同时，对于有消化道并发症风险的患者，应该更加谨慎。对于长期接受抗血小板药物治疗的患者，应定期进行便潜血检查。

   对于需要长期接受抗血小板药物治疗，而消化道出血风险较高的老年患者，联合使用PPI还是有价值的，但因目前长期应用的循证医学证据较少，因此联合使用的时间将是今后探索的方向。
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ppi指质子泵抑制剂药物有：奥美拉唑等

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使用氯吡格雷能“高枕无忧”吗？
南昌大学第二附属医院 彭强 苏海



——关注抗血小板药物胃肠道损害

抗血小板治疗对心血管疾病一级和二级预防具有极其重要的作用，但也有一定副作用。在常用抗血小板药物中，人们已经充分认识到阿司匹林的胃肠道损害，但对氯吡格雷的胃肠道损害普遍认识不足。

2007年《美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死指南》指出，对于不能耐受阿司匹林的急性冠脉综合征（ACS）患者，可使用氯吡格雷替换阿司匹林，以减少胃肠道副作用（Ⅰ类推荐，A级证据水平）。据此，当患者不能耐受阿司匹林胃肠道副作用时，改用氯吡格雷已成为临床处理常规，但是——使用氯吡格雷能“高枕无忧”吗？

氯吡格雷相关胃肠道损害

血小板聚集不仅具有止血作用，同时具有另外一个重要作用，就是释放多种生长因子，例如血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF），以促进血管新生。血管新生对维持胃肠黏膜完整性至关重要，动物试验证明，血小板减少可影响血管新生和溃疡愈合。

氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，在抑制血小板激活的同时，也抑制血小板释放血管生长因子，因而不利于血管新生。研究表明，使用氯吡格雷可增加胃肠道溃疡的发生。一项纳入2777例上消化道出血患者和5532名正常对照者的研究发现，使用氯吡格雷75 mg/d者胃肠道出血风险（校正危险比为2.8，95%CI为1.9~4.2）与使用阿司匹林100 mg/d者出血风险（校正危险比为2.7，95%CI为2.0~3.6）相当。

目前人们尚不清楚氯吡格雷是具有独立的损伤胃肠黏膜作用，还是仅影响出血黏膜的修复。多数观点为，氯吡格雷抑制血管新生并不是溃疡发生的主要原因。但是，氯吡格雷能减缓内皮细胞增殖，延缓胃肠道溃疡愈合。由于胃肠黏膜修复能力低下，当患者胃酸增多、存在幽门螺杆菌感染或联用其他有胃肠损害作用的药物时，氯吡格雷能加速溃疡及相关并发症的发生。

氯吡格雷与其他抗血栓药物联用时的胃肠道损害 双重抗血小板治疗

多项研究（CURE、MATCH和CHARISMA等）证实，患者接受阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗时的胃肠道并发症发生风险显著高于单药治疗。一项纳入消化性溃疡已愈合且无症状患者的研究显示，双重抗血小板治疗大大增加出血风险（比值比为7.4）。

氯吡格雷和华法林联用

氯吡格雷与华法林联用时，胃肠道并发症发生风险明显增加。临床中一般不主张二者联用，仅在极少数获益可能大于风险的患者中可谨慎运用，且应将国际标准化比率（INR）控制在2.0~2.5。

氯吡格雷是阿司匹林的最佳替换药物吗？

2007年ACC/AHA指南推荐，对于不能耐受阿司匹林的ACS患者，可使用氯吡格雷替换阿司匹林，以减少胃肠道副作用。

该推荐的依据是氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较（CAPRIE）试验结果。这项研究中使用的氯吡格雷剂量为75 mg/d，阿司匹林剂量相对较大（325 mg/d）。平均随访1.91年的结果显示，氯吡格雷组胃肠道出血风险明显较低（0.52%对0.72%，P<0.05），因消化道出血住院率也较低（0.7%对1.1%，P=0.012）。分析该结果，一方面，阿司匹林剂量较大，另一方面，虽然氯吡格雷组较阿司匹林组胃肠道出血风险有所降低，但差距并不大，仅为0.2%。因此，对于胃溃疡出血高风险患者，用氯吡格雷替换阿司匹林并非最佳策略。

另有研究表明，阿司匹林加用质子泵抑制剂（PPI）的方法优于氯吡格雷替换法。一项随机对照研究纳入幽门螺杆菌阴性患者，比较阿司匹林加埃索美拉唑（20 mg，2次/日）与单用氯吡格雷对胃肠道并发症的影响。结果显示，氯吡格雷组12个月胃肠道并发症复发率明显较高（8.6%对0.7%）。随后另一项对照试验也得出了类似结果，氯吡格雷组胃肠道并发症发生率也明显较高(13.6%对0%)。

以上数据表明，使用氯吡格雷替换阿司匹林以减少胃肠道出血并非安全策略，其效果远不如阿司匹林与PPI联用。对于胃肠道出血高危患者，氯吡格雷不是阿司匹林的最佳替换药物，应当采用阿司匹林与PPI联用。

如何应对抗血小板药物的胃肠道损害合理评价高危患者

对需要服用抗血小板药物的患者，应评估胃肠道损害风险。对于高危患者，在使用抗血小板药物前应检测幽门螺杆菌。对于要接受血管介入支架治疗的出血高风险患者，最好选择裸金属支架，因使用这类支架的患者可接受较短期的双重抗血小板治疗，进而避免和减少胃肠道出血。

预防和治疗药物

质子泵抑制剂 PPI能有效减少胃酸分泌。一项内窥镜研究表明，服用阿司匹林（300 mg/d）的患者接受兰索拉唑或奥美拉唑治疗，胃、十二指肠病变风险大大降低。但最新研究显示，氯吡格雷与PPI联用时，因冠脉综合征再入院或血运重建危险增加。因此，PPI与阿司匹林联用是预防和治疗胃肠道并发症和上消化道出血的很好选择。

硫糖铝 作为治疗胃肠道溃疡的基本药物之一，硫糖铝能保护和促进溃疡愈合，抑制胃蛋白酶活性，减少胃酸分泌。已有试验证明，硫糖铝可有效治疗非类固醇类抗炎药（NSAID）相关十二指肠球部溃疡（尤其是在停用此类药物后），但对NSAID相关胃溃疡无效。

H2受体拮抗剂（H2RA） 与硫糖铝相似，H2RA防治NSAID相关十二指肠球部溃疡有效，但对胃溃疡无效。

前列腺素替代药物 前列腺素缺乏是阿司匹林相关性溃疡发生、发展的中心机制，理论上可采用替代疗法来预防。米索前列醇是唯一被FDA批准用于预防胃溃疡和NSAID并发症的替代药物，但因其存在腹泻和腹部绞痛副作用，难以推广。

专家谈

北京协和医院朱文玲教授：正如此文所述，氯吡格雷也可引起消化道出血，当患者不能耐受阿司匹林的胃肠道副作用时，改用氯吡格雷似乎并不能高枕无忧。

关于氯吡格雷+PPI

近期研究提示，氯吡格雷+PPI显著增加主要心血管事件发生率。有学者发现，PPI显著降低氯吡格雷抗血小板功效的机制可能为药物相互作用。氯吡格雷通过肝细胞色素P4502C19（CYP2C19）转化为活性代谢产物，而PPI抑制CYP2C19，影响了氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管事件。不过，氯吡格雷与泮托拉唑合用未增加心血管事件危险。

临床建议

对于有消化道出血史或危险的患者，须使用阿司匹林时可预防性应用PPI。对于急性消化道出血患者，停用抗血小板药物，持续静脉输注PPI，内镜下止血。24小时有效止血后恢复使用阿司匹林（合用PPI）。有学者认为应停用阿司匹林3天或7天，医生应根据患者心血管风险高低来决定。

我国共识（制订中）要点

2008年美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)和AHA联合发表《降低抗血小板药物和NSAID的消化道出血风险专家共识》，我国目前也在联合心血管内科和消化科专家制订相关共识。这项共识现正在修改中，下述内容被强调。

1. 即使小剂量阿司匹林也可增加消化道并发症，但阿司匹林是冠心病长期治疗的基石，广泛用于一级和二级预防，益处远超过风险，致死性并发症发生率很低。对于有适应证的患者，应坚持长期抗血小板治疗，同时采取适当措施避免胃肠道并发症。

2. 阿司匹林肠溶片和泡腾片等剂型，并不能降低消化性溃疡及出血危险，为减少消化道并发症，推荐阿司匹林75~100 mg/d为最佳风险效益比剂量。

3. 对长期抗血小板治疗的患者应监测胃肠道并发症，定期行便潜血检查。

4. 消化性溃疡及出血的危险因素包括：老年，溃疡或消化道出血史，联合使用NSAID、类固醇或其他抗血小板药物及幽门螺杆菌感染。对于有幽门螺杆菌感染者，应予以根除治疗。

5. 对溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，推荐采用阿司匹林联合PPI预防治疗，以减少溃疡及出血复发。

相约百年

抗血小板药物，呵呵，外科超级不喜欢，麻醉也不喜欢 [s:114]

神农1

是呀，用药要慎之..............